[呼吸系統]頭孢地尼和青霉素在鏈球菌性咽炎治療中的比較

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性鏈球菌性咽炎是上呼吸道的常見炎癥,每年因此病就診人數約有二百九十萬之多。雖然應用抗生素治療后可緩解癥狀并縮短Ａ群β溶血性鏈球菌(ＧＡＢＨＳ)所致的急性咽炎的病程,但是這種治療方法主要是用來根除病原菌,減少非化膿性并發癥,尤其是風濕熱的風險。

自從20世紀40年代之后,青霉素就成為了治療鏈球菌性咽炎的首選藥物,多年以來,口服制劑-青霉素Ｖ的細菌清除率接近90%。然而在20世紀80年代,大量報道指出青霉素治療失敗率逐年上升,在一些研究中甚至可高達30%。20世紀80年代末,風濕熱曾在美國有死灰復燃的趨勢,但是這種流行是否與青霉素在鏈球菌性咽炎中治療失敗率的增高有關,還是與其它易感因素有關目前尚不明確。

雖然青霉素治療失敗率增加的原因不清,但是由于體外試驗中ＧＡＢＨＳ仍對青霉素保持敏感性,最小抑菌濃度,要求可抑制90%的微生物(ＭＩＣ90)=0.012μｇ/ｍｌ,范圍為0.003～0.024μｇ/ｍｌ)。研究者曾推測青霉素在根除鏈球菌之前,咽腔內其它微生物產生的β內酰胺酶可消除對β內酰胺酶敏感的青霉素的活性。因此,人們對一代和二代頭孢菌素(對β內酰胺酶的耐受性增強)在鏈球菌性咽炎患者中的療效進行了研究。研究結果表明,此類藥物的細菌學失敗率約為青霉素治療失敗率的一半。頭孢菌素對根除反復鏈球菌感染患者的ＧＡＢＨＳ亦有一定療效。頭孢地尼為半合成超廣譜三代頭孢菌素,體外抗ＧＡＢＨＳ活性強(ＭＩＣ90=0.015μｇ/ｍｌ,范圍為0.008～0.015μｇ/ｍｌ)。頭孢地尼的半衰期為1.5～1.9ｈ,可每日給藥一次或者兩次。頭孢地尼不被咽喉部常見菌群產生的β內酰胺酶所水解。一次性口服頭孢地尼300ｍｇ和600ｍｇ4ｈ后,扁桃體內的平均藥物濃度分別為0.28μｇ/ｇ和0.44μｇ/ｇ。以上資料提示頭孢地尼為治療鏈球菌性咽炎的有效藥物。

我們進行了一項多中心試驗,以鏈球菌性咽炎患者為研究對象,將兩種給藥方式的頭孢地尼與青霉素的療效和耐受性進行了對比。

資料與方法

一、入選標準

本研究在美國和加拿大共設立了25個研究中心。入選患者年齡≥13歲(有4例患者加入研究時為12歲),有咽腔疼痛、發紅的臨床癥狀,而且快速鏈球菌抗原試驗為陽性。

二、排除標準

下列患者不能參加試驗:曾有風濕熱或者風濕性心臟病病史;扁桃體周圍膿腫或者有其它局部侵襲性疾病;已知對β內酰胺類藥物高度敏感;患有肝臟疾病,或者肝酶水平或血漿肌酐值大于正常上限的兩倍;在第一次服用研究藥物之前的三天內曾接受全身性抗生素治療(或者截止時間小于五倍的藥物半衰期);妊娠尿檢陽性;以前曾參加過本研究,或者在參加本試驗之前4周內曾服用其它研究性藥物。

三、治療方法

將患者隨機分組,以1∶1∶1的比例分別接受頭孢地尼600ｍｇ每日1次、頭孢地尼300ｍｇ每日2次或者青霉素Ｖ250ｍｇ每日4次治療。頭孢地尼和青霉素膠囊外觀相同;所有患者每日服用的膠囊數量也相同。療程均為10天。

四、觀察指標

開始治療之前,記錄患者的病史并查體。對下述咽炎的征象和臨床癥狀進行評價和記錄:發熱;咽部疼痛;咽部發紅、液體滲出或者腫脹;頸部淋巴結觸痛。進行ＧＡＢＨＳ咽拭子培養和藥敏試驗。由中心實驗室進行耐受性常規實驗室檢查(全血細胞計數和分類;血漿尿素氮、血糖、肌酐、肝酶、蛋白和電解質;尿液分析)。在治療期間(研究的第3～5天),進行一次體格檢查和臨床以及微生物學隨訪評價,然后在治療結束后記錄兩次,分別為療程結束后第4～9天和第17～24天,長期隨訪(ＬＴＦＵ)。在療程結束后第4～9天內重復實驗室檢查。

研究期間每次就診時,均需詢問患者是否出現不良反應(服藥后48ｈ內出現的任何不適癥狀或體征,而且由研究者認定可能、很可能或者肯定是由研究藥物所致)。研究者需在不了解患者服用何種制劑的情況下對患者不良反應的強度進行評價,包括發生的頻率、持續時間、與服用研究藥物的關系,參加研究時是否即有這方面的問題等。通過體格檢查結果和實驗室檢查值的異常改變對耐受性進行監測。

五、療效判定標準

治療試驗(ＴＯＣ)微生物學和臨床檢查結果以療程結束后4～9天隨訪時的檢查結果為準?？稍u估患者需滿足下述標準:納入研究時的咽拭子培養ＧＡＢＨＳ為陽性;參加研究時至少有一項咽炎的體征或者臨床癥狀;ＴＯＣ就診時行咽拭子培養,并對體征和臨床癥狀進行評價;服用研究藥物時間需≥9天。ＴＯＣ之前確定為治療失敗,或者因早期治療無效而同時服用其它抗菌藥物的患者仍接受評價,但僅需服用3天研究用藥。ＴＯＣ時明確為微生物已根除并且在臨床上已治愈的可評估患者如果沒有違背其它研究計劃的規定,則可在療程結束后17～24天接受檢查(ＬＴＦＵ),以評測遠期效果。

微生物學評價在ＴＯＣ和ＬＴＦＵ時的微生物學檢查中,如果ＧＡＢＨＳ的咽部培養為陰性,則可定義為根除。通過多位點酶學電泳技術對ＴＯＣ或者ＬＴＦＵ時培養物為陽性的所有患者的ＧＡＢＨＳ分離物進行基因型分析。持續存在定義為ＴＯＣ培養物分離出的ＧＡＢＨＳ基因型與納入研究時相同;復發定義為ＴＯＣ時ＧＡＢＨＳ根除,但在ＬＴＦＵ時又在培養物中分離出與參加試驗時相同基因型的ＧＡＢＨＳ。如果在ＴＯＣ之前或者之中在培養物中發現了除ＧＡＢＨＳ之外的其它咽部病原體,而且與上次就診相比,伴有臨床表現或者癥狀的加重,則可定義為雙重感染。再感染的定義是在ＴＯＣ和ＬＴＦＵ之間發現了與參加研究時不同ＧＡＢＨＳ基因型的病原體,而且伴有感染的臨床表現或者癥狀。

臨床癥狀評價如果在ＴＯＣ或者ＬＴＦＵ時所有臨床表現和癥狀都消失或者緩解程度令人滿意,而且無需進一步的抗菌治療,則患者可定義為臨床治愈。ＴＯＣ時治療無效定義為臨床表現或者癥狀沒有明顯緩解,或者需要進一步的抗生素治療。復發是指ＬＴＦＵ時臨床表現和癥狀加重或者沒有顯著緩解,或者需要進一步的抗菌治療。

六、統計學處理

在ＴＯＣ時通過分類模型方法對治療的等效性進行分析,計算各反應率之間差異的雙側95%可信區間,并用預定義的固定標準對結果進行比較,確定治療等效性。以5%的顯著性水平進行驗證Ｃｏｃｈｒａｎ-Ｍａｎｔｅｌ-Ｈａｅｎｓｚｅｌ分析,以比較頭孢地尼和青霉素之間反應率的差異。通過相似分析來比較不良反應的發生率。所有統計學結果均用ＳＡＳ軟件進行分析。

結果一、一般資料

在1992年9月至1994年1月,共有919例患者參加本項試驗。參加試驗時,三個治療組患者的臨床表現和癥狀、病史和人口統計學特點大致相同,具有可比性。

試驗之初的所有725份ＧＡＢＨＳ分離物對頭孢地尼和青霉素均敏感。頭孢地尼的ＭＩＣ范圍為<0.008～0.120μｇ/ｍｌ,ＭＩＣ50和ＭＩＣ90都是0.01μｇ/ｍｌ。對于所有分離物來說,青霉素的ＭＩＣ均為0.12μｇ/ｍｌ。

在參加試驗的919例患者中,對644例(70.1%)患者的療效進行評價。無法進行評價的主要原因是未能從咽拭子培養物中分離出ＧＡＢＨＳ(194例,21.1%);其它常見原因包括未能在指定期間就診和依從性差(服藥量<指定劑量的70%)。在ＴＯＣ時可進行評估的644例患者中,540例(83.9%)在ＬＴＦＵ時亦可進行評價。

二、療效

各組患者的細菌根除率和臨床治愈率見表1。在ＴＯＣ時,接受頭孢地尼治療的患者微生物根除率明顯高于接受青霉素治療的患者(頭孢地尼每日1次ｖｓ.青霉素:Ｐ=0.02;頭孢地尼每日2次ｖｓ.青霉素:Ｐ=0.01)。頭孢地尼組的臨床治愈率也明顯優于青霉素組(頭孢地尼每日1次ｖｓ.青霉素:Ｐ=0.02;頭孢地尼每日2次ｖｓ.青霉素:Ｐ<0.01)。頭孢地尼每日1次和頭孢地尼每日2次在微生物學(Ｐ=0.95)和臨床療效(Ｐ=0.52)方面等效。

所有治療組的反應均較持久。在ＬＴＦＵ時,即療程結束后17～24天時,ＴＯＣ時為根除的患者的微生物學根除率為:頭孢地尼每日1次組94.9%(166/175);頭孢地尼每日2次組96.1%(174/181);青霉素組92.3%(144/156)。頭孢地尼治療組在ＬＴＦＵ時的臨床治愈率也略高:頭孢地尼每日1次組95.6%(175/183);頭孢地尼每日2次組98.4%(188/191);青霉素組93.4%(155/166)。

三、耐受性

對所有919例患者都進行了耐受性的評價。研究性服藥期間或者療效結束后兩天之內不良反應的總發生率在頭孢地尼每日1次組為31.1%(95/305),頭孢地尼每日2次組為28.9%(88/304),青霉素組為15.5%(48/310)。兩個頭孢地尼治療組的不良反應發生率都高于青霉素治療組,但其中的絕大多數(>98%)不良反應為輕微至中度。

頭孢地尼治療組的最常見不良反應為腹瀉(17.1%),陰道念珠菌病(6.3%),惡心(4.1%)以及頭痛(3.3%)。在頭孢地尼治療組,年齡≥18歲的患者發生腹瀉的比率高于13～18歲的患者(8.9%)。青霉素治療組患者最常見的不良反應為惡心(4.2%),腹瀉(3.5%),頭痛(3.5%)以及陰道念珠菌病(2.2%)。

21例患者因不良反應而終止服藥,其中頭孢地尼每日1次組16例(2.0%),頭孢地尼每日2次組11例(3.6%),青霉素組4例(1.3%)。頭孢地尼每日2次組和青霉素組中斷研究的患者的比例無顯著差異(Ｐ=0.058);所有頭孢地尼治療組患者和青霉素治療組患者中斷研究的比例也沒有統計學差異(Ｐ=0.13)。兩個頭孢地尼治療組腹瀉發生率明顯高于青霉素組(Ｐ≤0.001)。9例頭孢地尼治療組患者因發生腹瀉而退出試驗。討論

本研究對新型口服頭孢菌素-頭孢地尼的兩種給藥方案和標準的青霉素Ｖ10日治療鏈球菌性咽炎方案進行了比較。細菌清除率和臨床治愈率結果顯示,頭孢地尼兩種給藥方案療效均明顯優于青霉素。盡管兩個頭孢地尼治療組不良反應發生率較高,但患者對頭孢地尼和青霉素均表現出了良好的耐受。頭孢地尼治療組不良反應主要為胃腸道反應,最常見者為腹瀉。

曾有研究報道了頭孢菌素能根除ＧＡＢＨＳ的良好特點。Ｐｉｃｈｉｃｈｅｒｏ和Ｍａｒｇｏｌｉｓ對大量比較頭孢菌素和青霉素在鏈球菌性咽炎治療中的療效的研究進行了分析,將頭孢菌素療效更佳歸因于其能夠耐受β內酰胺酶的降解作用。而Ｓｈｕｌｍａｎ等人則將頭孢菌素治療組患者根除率高歸因于菌株和實際病原體的根除。

目前,青霉素仍是鏈球菌性咽炎的推薦治療藥物。與青霉素相比,頭孢地尼療效更佳,而且每日1次或者2次服藥的方式更為簡便,但是青霉素價格低廉,不良反應發生率較低,因此仍有一定應用價值。雖然頭孢地尼比青霉素價格昂貴,但是這種花費又可與青霉素治療失敗后反復檢查和反復治療的費用相抵。這幾個因素在選擇治療用藥時都應考慮。

總結

本研究結果提示,在鏈球菌性咽炎的治療中,頭孢地尼是一種可良好耐受的有效治療藥物。

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