1861年4月，林肯號召人們志愿起來保衛(wèi)聯(lián)邦時，三十九歲的格蘭特看到了自己的機會。

格蘭特放棄了他在商店的工作，穿上了他那身皺皺巴巴的舊軍裝，在加利納幫助征召了一個志愿連，但他謝絕了選他當他們的連長。這是因為，他想得到更好一點的東西。他給州長寫了一封謙遜的信，提到了他在軍事方面的經(jīng)驗，他到斯普林菲爾德去，以每天三美元的報酬當了幾周的辦事員，幫助組建了伊利諾斯志愿團。當他們中間的一個人證明這個團不守秩序難以駕馭時，州長就把它交給了格蘭特。

格蘭特馬上證明自己是有指揮能力的，在一次牽制行動中，他采取突然行動，把他的士兵編成隊形，成功地投入了戰(zhàn)斗，取得了很大的勝利，8月，他得到了準將的任命。

在美國第一流的裝甲炮艦的幫助下，格蘭特在田納西占領了亨利和多納爾森堡，抓獲叛軍兩萬多人。當多納爾森堡的叛軍司令向格蘭特提出投降的條件時，格蘭特回答說：“沒有條件，只有無條件的立即投降才是可以接受的。”這為格蘭特贏得了一個綽號——“無條件投降”格蘭特，不久他被提升為少將。兩個月后，格蘭特在田納西南部的希洛任司令。他雖然遭到了叛軍出乎意料的大規(guī)模進攻，有人說他在一條船上喝酒，但他頑強地堅持到了最后，在這次美國大陸當時最血腥的戰(zhàn)斗中，他終于擊敗了敵軍。由于戰(zhàn)斗中傷亡數(shù)字過大，格蘭特暫時遭到了非議，被解除了指揮權(quán)。但接掌指揮權(quán)的上司太無能了，竟然在幾個月內(nèi)使戰(zhàn)事未能有任何進展。于是在10月，格蘭特又恢復了指揮地位，并被授予在田納西的聯(lián)邦軍總司令的職務。

他立即做出決定，攻占有強大叛軍固守的維克斯堡。維克斯堡具有幾乎是難以逾越的天然屏障，牛軛湖、沼澤地和密西西比河那高聳的懸崖峭壁形成了一道堅不可摧的防線。

這場戰(zhàn)役打得非常艱難，時常受挫，但格蘭特以他無比的堅毅證明了他的膽略和技巧都是超人的。當1863年維克斯堡無條件投降時，格蘭特受到了整個北方的歡呼喝彩。格蘭特得到了整個政府軍的指揮權(quán)，他組織了對叛軍主力插入田納西中部的反擊，在查塔努加戰(zhàn)斗中決定性地擊敗了叛軍的如拉格將軍，為進入喬治亞打開了一條通道。

1864年3月，格蘭特被林肯總統(tǒng)召到華盛頓，授予他當時軍隊中的最高軍銜——中將，又給了他軍隊總司令的職務。他立即制訂了對付叛軍的最后一個戰(zhàn)役的計劃，任命威廉·T·謝爾曼到西部的軍隊中去，用波托馬克的軍隊建立起他自己的司令部。謝爾曼的任務是插進叛軍的心臟，占領亞特蘭大，破壞南方的喬治亞“倉庫”。當謝爾曼來信說他已開始照計劃執(zhí)行時，格蘭特把自己的注意力轉(zhuǎn)移到了由羅伯特·E·李任名譽司令的叛軍主力部隊。

格蘭特成了一個全國的英雄。他的家鄉(xiāng)伊利諾斯加利納鎮(zhèn)為他建了一座房子；費拉德爾菲亞送給他的禮物是一座大廈；紐約給他的禮物是現(xiàn)金，紐約人民募集了十萬美元作為獎金獻給了他；國會授予他五星上將的軍銜。

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